Técnicas & Veterinária
Antiinflamatórios Não Esteroidais (AINE’s)
por Marcos Malacco

Introdução
A Reação Inflamatória é um procedimento normal inerente do organismo sadio, que visa expulsar agentes invasores ou perturbadores da homeostasia, a fim de resolver transtornos por eles causados. Entretanto, apesar de normalmente ser um processo benéfico, a resposta inflamatória pode tomar rumos incontroláveis, trazendo transtornos severos que podem culminar com a perda de função do órgão ou tecido afetado. Por esse motivo, em muitas das oportunidades inflamatórias, temos que lançar mão das drogas antiinflamatórias, que podem ser esteroidais (corticosteróides) ou não.

Desde de Hipócrates são conhecidas às propriedades antiinflamatórias do Álcool Salicílico extraído da casca do salgueiro. Posteriormente esse medicamento foi empregado como antifebril. A síntese laboratorial do Ácido Salicílico ocorreu em 1859 e seu efeito analgésico foi determinado por volta de 1876, sendo o produto amplamente empregado na reumatologia. Os efeitos gastrointestinais indesejáveis e o sabor amargo da substância levaram a pesquisa de novos produtos desse grupo.

O Ácido Acetil Salicílico (AAS) foi primeiramente sintetizado laboratorialmente em 1897, através da acetilação do ácido salicílico, recebendo o nome de Aspirina. Posteriormente foram demonstradas as qualidades analgésicas e antipiréticas da substância.

Após a segunda grande guerra foi sintetizada a Fenilbutazona, sendo posteriormente comercializada (1952) com o nome de Butazolidina, que possuía poderosos efeitos antiinflamatórios. A partir daí muitos outros medicamentos do Grupo dos AINE’S foram produzidos.

Portanto os AINE’s a muito são empregados preventiva ou terapeuticamente na clínica e cirurgia médica e veterinária devido à suas propriedade antiinflamatórias, analgésicas e antipiréticas. Entretanto também possuem efeitos indesejáveis e seu emprego deve ser criterioso e racional, após a avaliação de suas propriedades farmacológicas, a fim de se aproveitar ao máximo os efeitos desejáveis e minimizar os efeitos indesejáveis.

Características Gerais
Os AINE’S possuem ação periférica (antiinflamatória, analgésica, antitrombótica e antiendotóxicas) e sobre o SNC (antipirética e analgésica). Tais ações devem-se em parte a atividade inibitória que tais substâncias possuem sobre as enzimas que degradam o ácido araquidônico, a Lipoxigenase e a Cicloxigenase. A ação dessas enzimas culmina com a produção dos Eicosanóides (Leucotrienos, Prostaglandinas e Tromboxanos) nos processos inflamatórios agudos, o que leva a reações vasculares traduzidas pela congestão e exsudação no foco inflamatório.

De maneira geral os AINE’S possuem maior ação analgésica sobre a dor somática que a visceral, embora tal ação seja menor que aquela demonstrada pela morfina, entretanto não levam a dependência química e a tolerância. Portanto a eficácia da maioria dos AINE’S no controle da dor está associada à inibição da produção de eicosanóides. Alguns dos AINE’S também agem inibindo a ação da Bradicinina, uma cinina plasmática presente no processo inflamatório responsável pela potencialização da dor e por vasodilatação.

É muito importante o bom conhecimento da farmacocinética e farmacodinâmica das drogas em Medicina Veterinária, uma vez que ocorrem diferenças significativas na meia-vida das drogas entre as espécies animais devido a diferenças nas vias de biotransformação e outras características. Doenças renais e hepáticas, idade (jovens com sistema enzimático hepático ainda imaturo, velhos com deficiências renais e hepáticas), dentre outros fatores, também influenciam na eficácia da dose administrada.

Os AINE’S ligam-se fortemente a proteínas plasmáticas após a absorção, permanecendo no plasma e fluidos extracelulares, especialmente por se mostrarem ionizados em sua maior parte. Como em sua maioria são ácidos fracos, apresentam alta afinidade pelo foco inflamatório devido ao baixo pH nesses pontos o que favorece a altas concentrações dessas drogas (AINE’S). Devido ainda a sua acidez, os AINE’S são mais facilmente excretados em urina básica (herbívoros) e essa característica é importante nos casos de intoxicações por essas drogas quando a administração de substâncias alcalinas, como o Bicarbonato de Sódio, favorece a excreção.
O que irá diferenciar os AINE’S no que
se refere à potência de inibição da inflamação, dor e febre são suas características inibitórias sobre determinadas enzimas, a sua biodisponibilidade, biotransformação e eliminação do organismo nas diferentes espécies animais. Um importante conhecimento em relação ao potencial antiinflamatório dos AINE’S é que drogas com potencial inibitório seletivo apenas para uma das vias do processo inflamatório (Via Cicloxigenase, por exemplo) podem desviar o catabolismo do Ácido Araquidônico para a Via da Lipoxigenase o que favorece a síntese de Leucotrienos e a perpetuação do processo inflamatório.

A maioria dos AINE’S existentes no mercado inibem seletivamente a Cicloxigenase, existem ainda aqueles que inibem seletivamente a Via da Lipoxigenase (muito pouco empregados) e aqueles que inibem tanto a Via da Cicloxigenase quanto a Via da Lipoxigenase (AINE de Dupla Ação). Também existem aquelas substâncias seletivas contra a formação de Tromboxanos, removedores de Radicais Livres, antioxidantes (agem contra a formação de radicais livres), etc.

Atualmente é de conhecimento da ocorrência de dois tipos de Cicloxigenase: COX-1 (cilcoxigenase 1) e COX-2 (cilcoxigenase 2). Os produtos resultantes da ação da COX-1 são Prostaglandinas relacionadas a reações fisiológicas naturais (renais e gastrointestinais); enquanto que os produtos resultantes da ação da COX-2 estão envolvidos nos processos inflamatórios. Sabe-se que a maioria dos antiinflamatórios atualmente comercializados inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2 em graus diferentes, mas infelizmente a COX-1 em detrimento a COX-2, levando a efeitos colaterais diversos como gastrites difusas, erosões gástricas, úlceras, gastroenterite hemorrágica fatal, falhas renais agudas ou crônicas, nefrites.

Esses efeitos colaterais ocorrem devido à inibição da síntese de algumas Prostaglandinas, principalmente a PGE2 e PGI2, que normalmente possuem ação vasodilatadora renal, estando também relacionadas à liberação da Renina e na transferência de eletrólitos. Portanto a inibição das PGE2 e PGI2 leva a diminuição do fluxo sangüíneo renal e na filtração glomerular, havendo transtornos no metabolismo hídrico e desbalanço dos íons sódio e potássio, com graves danos renais e problemas orgânicos verificados nos caos de intoxicações. Ainda a PGE2 proporciona um sistema de tamponamento pelo bicarbonato a nível gástrico, que atenua o efeito corrosivo do ácido clorídrico presente no suco gástrico sobre a mucosa do estômago. Outro possível efeito seria o acúmulo dos AINE’S nas células gástricas levando a morte celular. A ação anti-tromboxanos leva a sangramentos, já que a agregação plaquetária e a coagulação estarão comprometidas. A ocorrência de feitos colaterais se agrava em caso de emprego conjunto com corticosteróides.

Assim em um antiinflamatório ideal devem-se estar associadas à alta potência e a ausência ou a minimização dos efeitos colaterais indesejáveis.

Classificação e Principais AINE’S Empregados na Veterinária
1. Derivados do Ácido Enólico
1.1 Pirazolonas
a) Fenilbutazona
Diminui a produção de radicais livres como os Superperóxidos (ação antioxidante) e é inibidor irreversível da Cicloxigenase. Tem sido empregada em equinos desde a década de 50 em inflamações ósseas e de articulações, laminites, cólicas e afecções de tecidos moles devido ao baixo custo. Tem baixa margem de segurança.

A meia-vida é de 3 a 8 horas para os equinos e os cães e em bovinos chega a 37 horas. Entretanto a duração dos efeitos farmacológicos é de 8 a 12 horas nos equinos. Leva a ulcerações gastrointestinais severas, discrasias sangüíneas, hepatotoxicidade e nefropatias. Ao ser administrada por via endovenosa cuidado especial deve ser dado para não ser aplicada perivascularmente, pois causa flebites e necroses. A via intramuscular deve ser evitado devido à intensa dor provocada. A dose recomendada é de:
- Bovinos: 1,5 mg/kg, im.
- Equinos: 4,5 mg/kg em dose de ataque e 2,0 mg/kg, iv, 12/12 horas
- Pôneis: 2,2 mg/kg p.v., iv., 12/12 horas.

b) Dipirona ou Metamizol
Tem propriedades antipiréticas e analgésicas, porém com fraca ação antiinflamatória (baixa ligação a proteínas plasmáticas e conseqüentemente baixas concentrações no foco inflamatório). É eficaz no alívio da dor entre leve e moderada, porém tem curta duração. Em equinos tem sido empregada junto a antiespasmódicos na terapia das cólicas. Efeitos colaterais incluem agranulocitose, leucopenia e convulsões. A administração intramuscular pode provocar reação local e abscessos. Não deve ser empregada em animais que se destinem ao consumo humano. A dose indicada para equinos é de 5 a 10 gramas/kg p.v., im. Ou iv. lentamente, 12/12 horas.

2. Salicilatos
a) Ácido Acetil Salicílico (AAS ou Aspirina)
Possui atividades antiinflamatórias, analgésicas e antipirética, além de inibir a agregação plaquetária. Não atua sobre a produção de superperóxidos, atuando apenas sobre a dor induzida pela liberação de prostaglandinas (inibe a síntese de prostaglandinas a partir da PGH2). Em doses bem elevadas também pode atuar inibindo a via da lipoxigenase.

Ao contrário dos outros AINE’S não se liga tão fortemente a proteínas plasmáticas, sendo bem absorvido pelo trato GI e possuindo meia-vida plasmática bastante distinta segundo a espécie animal (equinos: 1 hora; cães: 8 horas; gatos: 38 horas; homem: 5 horas).

Seu emprego pode ser recomendado apenas em casos de dores leves ou moderadas. Em equinos pode ser empregado nos casos de uveítes, na prevenção de tromboses, nos casos de moléstias naviculares, laminites e doença vascular disseminada. Entretanto, além de seu poder analgésico limitado, altas doses podem produzir Acidose Metabólica. Também devido a seu efeito contra a agregação plaquetária pode levar ao aumento do tempo de sangramento. Ainda é empregado em Medicina Veterinária, especialmente de pequenos animais, devido ao seu baixo custo. Dentre as espécies animais mais susceptíveis a intoxicações encontra-se os gatos, pois possuem baixas concentrações da enzima glicoronil-transferase necessária para a conjugação do ácido glicurônico, um metabólito do AAS no organismo.

3. Ácidos Acéticos - Diclofenaco
Possui Dupla Ação tendo alta potência antiinflamatória e analgésica. É menos ulcerogênico que o AAS e a Indometacina nas doses antiinflamatórias. A dose recomendada para bovinos e bubalinos é de 1 mg/kg de peso vivo. Possui forte ação ulcerogênica e pode causar grave gastroenterite hemorrágica em algumas espécies como a canina, devido ao forte efeito depressor sobre a COX-1. Em Veterinária pode ser encontrado especialmente associado a antibióticos em produtos comerciais.

4. Ácidos Propiônicos - Ketoprofeno ou Cetoprofeno (KETOFEN MERIAL)
Inibidor de Dupla Ação, bloqueando a formação de Prostaglandinas, Tromboxanos e Leucotrienos, levando ao bloqueio das respostas vasculares e celulares da inflamação. Além disso, antagoniza a ação da Bradicinina e possui ação estabilizadora de membranas. É o derivado mais potente e seguro do grupo do ácido propiônico. Estudos demonstram que sua potência antiinflamatória é cerca de mais de 80 vezes, a antipirética é cerca de 20 vezes e a analgésica entre 50 e 100 vezes a da fenilbutazona (substância que é o marco “zero” quando comparamos a potência dos AINE’S). Como antipirético tem ação mais duradoura que o Flunixin Meglumine. Atua rapidamente na obtenção de analgesia e na redução de edemas inflamatórios.
A dose indicada é de:
- Bovinos: 3 mg/kg p.v., im., a cada 24 horas
- Eqüinos: 2 mg/kg p.v., iv. Ou im. a cada 24 horas. Em cólicas 2 mg/kg p.v., iv em dose única.

5. Ácidos Aminonicotínicos - Flunixin Meglumine
Possui ações analgésicas, antiinflamatórias e antipiréticas, porém menos potente que o Ketoprofeno. Inibe a formação de prostaglandinas e tromboxanos, pois age sobre a via da Cicloxigenase. Possui cerca de 4 vezes a ação antiinflamatória que a fenilbutazona. Aparentemente não possui a mesma potência analgésica quando aplicado endovenosamente e por essa via pode ocasionar ataxia e incoordenação. Pode determinar e transtornos gastrointestinais severos quando empregado por mais de 2 a 3 dias consecutivos. As doses recomendadas são:
- Bovinos: 2,2 mg/kg p.v., im. ou iv., 24/24 horas
- Eqüinos: 1,1 mg/kg p.v., im., iv. Ou oral, 24/24 horas

6. Oxicans – Dimetilsulfóxido (DMSO)
É antiinflamatório de uso tópico em equinos e caninos para redução de edema e inflamações em lesões traumáticas ou otites. Em equinos pode ser empregado por via intracraniana para redução de edema cerebral. Funciona eliminando radicais livres formados no processo inflamatório, além de possuir ação estabilizadora de membrana, elevar o fluxo sangüíneo e facilitar a absorção de drogas empregadas topicamente. Pode determinar edema, eritema, desidratação, alopecia no ponto de aplicação tópica, além de prurido e hipotensão. É teratogênico não podendo ser empregado em animais no terço inicial da gestação. Não pode ser empregado em animais que se destinem ao consumo humano. Não deve ser associado a anestésicos, a agentes organofosforados e carbamatos. Ao ser manipulado, exige o emprego de luvas.

Dr. Marcos Malacco
Gerente Técnico
Merial Saúde Animal Ltda